¿De qué se trata la investigación que realizaron?

Desde hace muchos años, en el laboratorio de inmunopatología, venimos indagando sobre las funciones inmunológicas de Galectina-1 (GAL1), una proteína de unión a carbohidratos. Ya teníamos evidencias de que GAL1, a través de distintos mecanismos celulares, entre los que se destacan la muerte selectiva de los linfocitos Th1 y Th17, la producción de células dendríticas tolerogénicas y la desactivación de macrófagos M1, actúa como inmunosupresor.

Además, sabíamos que la administración de GAL1 era capaz de reducir la severidad de la enfermedad en diversos modelos de autoinmunidad. Para integrar estas evidencias y asignar a GAL1 un rol jerárquico en la respuesta inmune restaba estudiar qué pasaba en ausencia de esta proteína. En este trabajo encontramos que los animales deficientes en GAL1 desarrollan espontáneamente una inflamación exacerbada en la glándula salival con la edad. Estos hallazgos indican que GAL1 es necesaria para mantener el balance del sistema inmune, siendo capaz de evitar la aparición de patologías autoinmunes.

¿Por qué es tan novedosa?

Porque integra los trabajos hasta ahora realizados sobre GAL1 en distintas patologías y posiciona a esta molécula con un rol jerárquico en el balance de la respuesta inmunológica. En el laboratorio nos centramos principalmente en entender cómo se regula el sistema inmunológico en cáncer y en enfermedades autoinmunes e infecciosas.

En el contexto de cáncer, GAL1 es perjudicial ya que ayuda al tumor a evadir al sistema inmunológico. Por el contrario, durante patologías inflamatorias exacerbadas GAL1 es beneficiosa ya que suprime las células del sistema inmune que dañan a tejidos sanos. Estos conocimientos abren las puertas a la posibilidad de manipular la respuesta inmunológica según sea conveniente para cada patología específica.

¿Quiénes y cómo llevaron a cabo la investigación?

Esta investigación fue realizada por el equipo del Laboratorio de Inmunopatología que dirige el Dr. Gabriel Rabinovich en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME-CONICET), con la participación principal de la Dra. Verónica Martínez Allo y la dirección de la Dra. Marta Toscano y el Dr. Gabriel Rabinovich.

La Investigación se llevó a cabo en colaboración con varias instituciones nacionales: el Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN, CONICET-UBA), el Instituto de Histología y Embriología de Mendoza (IHEM, CONICET-UNCUYO) y el Hospital de Agudos Bernardino Rivadavia (GCBA).

El trabajo comprende tres aproximaciones distintas: dos modelos en ratones y el análisis de biopsias de pacientes con Síndrome de Sjögren. En primer lugar, estudiamos animales deficientes en GAL1 y encontramos que dichos animales desarrollaban espontáneamente una enfermedad autoinmune que afectaba las glándulas salivales. Después de analizar los mecanismos moleculares y celulares en ellos quisimos confirmar este hallazgo en otro modelo experimental. Para eso, realizamos una colaboración con la Dra. Claudia Perez Leiros y la Dra. Vanesa Hauk en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y trabajamos con ratones que espontáneamente desarrollan una enfermedad autoinmune de la glándula salival (ratones diabéticos no obesos o NOD -de su sigla en inglés-). En estos ratones encontramos que la expresión de GAL1 disminuía con la edad y su administración podía bajar los síntomas de la enfermedad.

Nuestra idea siempre es comenzar con modelos experimentales para poder llegar a realizar un aporte a la salud de las personas, por lo que finalmente quisimos indagar cuán importante era este descubrimiento para la salud humana. Para ello realizamos una colaboración con el Servicio de Reumatología y de Patología del Hospital de Agudos Bernardino Rivadavia (GCBA), que nos ayudó a estudiar biopsias de pacientes con Síndrome de Sjögren, en las cuales pudimos profundizar nuestros resultados.

¿Cuál es el rol que juega la Galectina-1?

GAL1 actúa como un sintonizador de la respuesta inmune, que al no estar presente genera fenómenos de inflamación crónica y autoinmunidad. Esta proteína forma parte de la compleja red de moléculas y células que participan de la homeostasis del sistema inmunológico.

¿Qué relación guarda la autoinmunidad y el cáncer?

La autoinmunidad y el cáncer pueden pensarse como dos caras de la misma moneda. En el contexto de cáncer, éste utliza diversas herramientas para escaparse de la respuesta inmune, y desde un punto de vista terapéutico es necesario fortalecer la respuesta inmune para que sea capaz de combatir a las células tumorales.

Por el contrario, en patologías autoinmunes, las células del sistema inmune están activadas por demás y atacan células y componentes propios del organismo. En este caso, desde el punto de vista terapéutico necesitamos apaciguar la respuesta inmune para mejorar la calidad de vida y disminuir severidad de la enfermedad.

¿Qué resultados o conclusiones obtuvieron?

En primer lugar, pudimos confirmar la importancia que tiene GAL1 en la regulación final del sistema inmune ya que si se encuentra ausente (en ratones deficientes del gen de GAL1) aparecen manifestaciones de una patología inflamatoria autoinmune con características similares a las del Síndrome de Sjögren en humanos.

Para comprender porqué ocurre esto tuvimos que estudiar numerosas células que componen el sistema inmune y encontramos que los linfocitos T CD8⁺ eran más numerosos y estaban muy activos, que las células dendríticas (las que desencadenan la respuesta inmune adaptativa) presentaban mayor capacidad de inmunogénica y que había un número reducido de linfocitos T regulatorios (elementos claves de la tolerancia inmunológica).

Luego, trasladamos nuestros hallazgos al segundo modelo experimental, los ratones NOD que desarrollan espontáneamente autoinmunidad en glándulas exócrinas. Observamos que la expresión de GAL1 disminuye con la edad en ratones NOD y que su administración inhibe el proceso inflamatorio glandular.

Finalmente, trabajamos con biopsias labiales de pacientes con Síndrome de Sjögren primario en las que detectamos menores niveles de tejido productor de GAL1 en comparación a biopsias de individuos control (que no tienen inflamación en la glándula salival) y que a medida que menor cantidad de GAL1 presentaban los pacientes había un mayor número de linfocitos T CD8+ en la glándula salival. El conjunto de estos resultados demuestra que GAL1 endógena promueve la tolerancia inmunológica a través de distintos mecanismos y previene el desarrollo de autoinmunidad espontánea.

¿Esta investigación les permitió llegar a un posible avance o tratamiento? ¿Cuál sería la siguiente fase de investigación?

En el laboratorio de inmunopatología del IBYME se realizan continuamente nuevos estudios con el fin de validar las posibles aplicaciones de terapias basadas en GAL1. Si bien hay muchos resultados alentadores, hay que tomarlos con cautela ya que el desarrollo de estos es un proceso muy largo y requiere de muchos estudios preclínicos antes de empezar con las fases de pruebas en pacientes.