En una revisión sistemática, tres clases de antihiperglucémicos, agonistas de los PPAR, agonistas del GLP-1R e inhibidores del SGLT2, mostraron ser promisorias para el tratamiento de la enfermedad de hígado graso no alcohólica (EHGNA).

“Nuestra revisión sistemática respalda la eficacia de los agonistas de los PPAR o del GLP-1R en la mejoría de las características histológicas de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). También, de los inhibidores del SGLT2 para reducir el contenido graso del hígado. Aún así, pensamos que se necesitan estudios más grandes de fase III con objetivos histológicos hepáticos (algunos ya en curso) para modificar las guías”. Dr. Alessandro Mantovani, Hospital Universitario de Verona.

“En la patogénesis de la EHGNA y los distintos mecanismos de acción de cada una de esas tres clases farmacológicas, intervienen múltiples vías. Sería interesante estudiar la combinación, por ejemplo, de los agonistas del GLP-1R con los inhibidores del SGLT2”, indicó el profesional.

“Además, por la heterogeneidad de los pacientes con EHGNA, también hay que hallar estrategias para identificar a las personas adecuadas para cada combinación”.

Eficacia de agonistas e inhibidores

En The Lancet Gastroenterology and Hepatology, el equipo de Mantovani publica la revisión sistemática de estudios aleatorizados sobre la eficacia de los agonistas del receptor PPAR, los agonistas del GLP-1R y los inhibidores de cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) para tratar la EHGNA en los adultos con o sin diabetes tipo 2.

Los autores revisaron 25 estudios sobre 2.597 pacientes. La edad era de aproximadamente 52 años. El 62% tenía diabetes tipo 2 y el IMC promedio era 32 kg/m2. 8 con agonistas de los PPAR, 10 con agonistas del GLP-1R y 7 con inhibidores del SGLT2.

Pioglitazona, lanifibranor y los agonistas del GLP1-R (principalmente, liraglutida y semaglutida) mejoraron ciertas características histológicas de la EHGNA. Por ejemplo, la esteatosis, la distención, la inflamación lobular o eliminar la EHNA sin agravar la fibrosis.

Los inhibidores del SGLT2 (en su mayoría empagliflozina y dapagliflozina) redujeron el contenido graso hepático.

Para los autores, “si estudios más grandes de fase III con objetivos histológicos reafirman estos resultados promisorios, se podría sugerir que los agonistas de los PPAR, los agonistas del GLP-1R y los inhibidores del SGLT2 serán opciones terapéuticas importantes para las personas con EHGNA o EHNA”.

Médicos trasplantan con éxito el hígado de un cerdo en un hombre con muerte celular

Fue un mes interesante para la medicina de trasplantes. A principios de enero, un equipo de University of Maryland anunció el trasplante exitoso de un corazón de cerdo, genéticamente modificado, en un hombre con cáncer avanzado.

Días atrás, un equipo de University of Alabama Birmingham (UAB, por su sigla en inglés) informó que había trasplantado dos riñones de cerdo, genéticamente modificados, a un hombre con muerte cerebral.

Los riñones trasplantados lograron filtrar sangre y produjeron cantidades variables de orina, pero sin recuperación de la depuración de creatinina. Las biopsias longitudinales revelaron una microangiopatía trombótica que no se agravó.

“Aún se desconoce si la muerte cerebral y/o la lesión microvascular pudo afectar la recuperación renal”, publica el equipo en el American Journal of Transplantation.

No se detectó quimerismo ni transmisión de retrovirus porcinos. Tampoco hubo signos inmediatos de rechazo del tejido renal porcino. Ambos riñones permanecieron viables hasta el final del estudio, a las 74 horas del trasplante.

“Este momento revolucionario en la historia de la medicina es un cambio de paradigma y un hito importante en el campo de los xenotrasplantes. Posiblemente, estos sean la mejor solución a la crisis por la escasez de órganos”, expresó el director del Instituto Integral de Trasplantes del Departamento de Cirugía de UAB, el cirujano Jayme Locke.

Parsons, el hombre trasplantado de 57 años, era donante de órganos. Estaba registrado a través de la organización de procuración de órganos Legacy of Hope, de Alabama. Siempre había expresado el deseo de que sus órganos ayudaran a otras personas después de su muerte. Pero sus órganos no eran aptos para la donación.

Su familia permitió que el equipo de UAB lo mantuviera con ventilación para que su organismo siguiera funcionando mientras se extirpaban sus riñones y se trasplantaban los de cerdo.

La vía de señalización Yes interviene en la aparición del cáncer de hígado

Yes, una tirosina quinasa, impulsa la propagación y la agresividad del cáncer hepatocelular (CHC) en experimentos celulares, modelos de ratones y en un análisis de datos de pacientes.

“La buena noticia es que Yes se puede tratar farmacológicamente y nuestros resultados preclínicos son una base sólida para orientar el tratamiento del CHC avanzado a esta tirosina“. Dr. Sylvain Meloche, Universidad de Montreal, Quebec.

“Utilizamos la bioinformática para obtener una firma genética que pueda anticipar la actividad de Yes en las células del CHC“, agregó.

“Con muestras clínicas de pacientes con CHC, demostramos que un aumento de la actividad de la vía Yes, en lugar de mutaciones o su abundancia, está correlacionado con una disminución de la sobrevida de las personas con CHC“.

El equipo publica en Science Signaling que la actividad de Yes es necesaria para la proliferación de las células del CHC. Esto, mediante intervenciones genéticas y farmacológicas (específicamente desatinib, un inhibidor de la quinasa no selectivo de la familia Src), tanto en modelos celulares y animales con CHC.

La activación de Yes en los hepatocitos de ratón indujo la tumorigénesis hepática. Yes fosforiló las proteínas transcripcionales YAP y TAZ, lo que provocó su acumulación en los núcleos. Esto indujo la proliferación de las células de CHC y aumentó la carga tumoral en los ratones.

El análisis de los datos de los pacientes del Atlas del Genoma del Cáncer reveló que la elevada actividad de Yes está correlacionada con una menor sobrevida. No así su mayor abundancia.

“Nuestros resultados identifican a Yes como un posible objetivo terapéutico del CHC”, señaló el equipo.

“El próximo paso será desarrollar nuevos inhibidores de Yes que sean más selectivos. Con un mejor perfil de seguridad. Identificar biomarcadores farmacodinámicos confiables para definir el subgrupo de pacientes con CHC que más se beneficien con esas terapias. Nuestros resultados deberían ayudar a abordar este desafío”, opinan los autores.